Som Scream VI udfolder sig, bliver fans behandlet med en række massakrer, der øger intensiteten fra tidligere film. Dette nye kapitel har Melissa Barreras skyldfølte Sam og hendes halvsøster, Tara (Jenna Ortega), på lam i New York med deres venner. Det inkluderer overlevende fra den sidste film i tvillingerne, Mindy og Chad og nye allierede, inklusive Ethan og Scream IV'er Kirby , nu en FBI-agent.
Imidlertid, et udviklet Ghostface er smartere end nogensinde , at tage ofre ud som en del af et forskruet spil, der hylder franchisens tidligere slashers. Det crescendos i et brutalt opgør ved en helligdom for disse tyranner, hvor det gamle teater bliver til et mordpalads. I processen vendte heltene serien på hovedet, undergravede konceptet om jægeren og jagtede for at give en nøglespiller den tiltrængte lukning.
Scream 6 Kills Three Ghostfaces
Det er meningen, at detektiv Bailey skal hjælpe besætningen med at sætte fælden, mens han venter på, at Ghostface kommer ind i bygningen. Desværre viser han sig at være hovedmanden, da han er far til Sams eks, Richie, som arbejdede med Amber i den sidste film. Chokerende nok er Ethan hans anden søn, og en tredje morder dukker op: Sams 'døde' værelseskammerat, Quinn, afslørede at være søsteren.
Hele denne tid har familien spillet dem og plantet spioner for at få hævn for, hvordan Richie døde. Men mens de spiller skyldspillet, undervurderer de tre sadistiske Ghostfaces heltene, hvilket fører til, at Tara stikker Ethan, og en beskadiget Kirby taber et tv på hovedet og nikker til Stu Machers død. Sam ender endda med at sætte en kugle gennem Quinns hoved for forræderiet.
Finalen afsluttes på blodig vis, da Sam tager Billy Loomis' maske på og omfavner den mørke side, hendes far havde. Hun ringer til en forslået Bailey over telefonen ved hjælp af Roger L. Jacksons ikoniske Ghostface-stemme , stalker tålmodigt, før han stikker ham. Selv Tara støtter hævnakten og er enig, mens de skal give slip og komme videre, skal Bailey betale for at rode med deres klan.
Scream 6 helbreder Sams ødelagte liv på en stor måde

Nu, hele filmen lang, er Tara vred over, at Sam er overbeskyttende og flytter fra Woodsboro til Big Apple for at holde øje med hende. Sam kan dog ikke lade være, da hun tror, hun forbandede dem med Billys blod i årerne. Men ved filmens afslutning erkender Tara, at hun har brug for Sam tæt på og er nødt til at gå i terapi for at helbrede. Til gengæld indser Sam, at hun kan stole på sin søster og giver hende råderum, fordi hun har været vidne til, hvor dårlig Tara var imod Ghostfaces metoder.
Da Sams crush, Danny, ankommer med politiet, kan hun desuden se, at der er mere godt i verden, end hun først troede. Sam ender med at kassere Billy's Ghostface maske , og lagde hallucinationerne i seng, hvor han opfordrede hende til at være voldelig over for angriberne. Det er ganske vist stadig vagt, om hans korruption virkelig er væk, men Sam omfavnede terapi tidligere og antydede, at hun også ville fortsætte og uddrive sine dæmoner fuldt ud.
sam adams vinter lager alkoholindhold
For at forværre Sams lykkelige slutning overlevede Chad adskillige knivstik, hvilket udløste en romance med Tara, mens Mindy overvinder sin skade. Gale overlever også sit angreb og er ved at komme sig på hospitalet, mens Kirby bliver kørt afsted i en ambulance og bekræfter, at de alle har et slægtskab og kan tilkalde hinanden når som helst. I sidste ende får disse faktorer Sam til at tro på en bedre fremtid, idet de omfavner, at hvor dysfunktionel deres rejse end er, så er de alle forbundet som en familie gennem disse blodbade.
For at se, hvordan Sams mandskab får en lykkelig slutning, er Scream VI i biografen nu.