Før han fandt mainstream-succes i Marvel Cinematic Universe, var Iron Man en meget mere niche-karakter. Denne popularitet uden for tegneserierne blev matchet af hans mere nichestatus i tegneserierne, hvor karakteren, på trods af sin milliardærstatus, i bedste fald var en B-listekarakter. Denne status blev radikalt ændret, ligesom Marvel Universet generelt, ved begivenheden House of M i 2005.
Denne ændring af verdenshistorien havde mutanter som den dominerende kraft på Jorden, med undertrykkelsen af arterne denne gang mod mennesker. En af menneskehedens største sind var stadig Tony Stark, men House of M ændrede stærkt sit forhold til sin rustning, sin far og verden generelt.
Som etableret i Brian Michael Bendis og Olivier Coipels hoved House of M serie, begivenheden omkonfigurerede universet, så mennesker var en offentligt undertrykt art, der tjente indfald af mutanter. Dette opstod, da en forvirret Scarlet Witch aktiverede sine virkelighedsændrende kræfter i større skala end nogensinde og omskrev verden i processen. I denne nye kontinuitet var Tony Stark måske menneskehedens mest geniale sind, men han var stadig kun en mand. Han var stadig utrolig rig, skønt hans kreationer stadig blev overvåget af de herskende mutanter som Magnetos eponymous House of M-familie.
I modsætning til i det almindelige univers levede Tonys far Howard stadig, skønt han var pensioneret fra at drive deres familievirksomhed. At modtage forretningsansvar meget senere i livet og aldrig have tragedien om at miste sin far gjorde dette universets Tony meget mere forkælet og mangelfuld. Selv Howard bemærker dette, idet denne version af Tonys alkoholisme er forårsaget af hans fars konstante berater.
Som beskrevet i Greg Pak og Pat Lee's Iron Man: House of M , Tony og Howard er begge stjernerne i tv-serien Sapien Death Match , som sætter dem i gladiatorekamp, mens de styrer gigantiske mekaniske kampdragter. Tonys kostume er en kedelig gylden rustning, der ligner Mark I og Mark II Iron Man rustning fra 616 universet. Tilslutning til dem på showet inkluderer Johnny Storm, hvis jakkesæt kan udsende store eksplosioner af ild og mock-ups af Sentinel-robotterne. I dette univers er Sentinels blevet ombygget til at jage og angribe mennesker, hvor enhver handling mod de 'officielle' modeller er en strafbar lovovertrædelse.
Bag kulisserne skaber Tony en Iron Man rustning til sin egen personlige brug. Støbt i det klassiske røde og guld farveskema, handler denne rustning de traditionelle frastødende håndbjælker eller armmonterede kanoner. Dette sammen med dets større design gør det svagt ligner Generation 1-versionen af Megatron. Ved at stoppe en flåde af Sentinels fra at dræbe uskyldige mennesker bliver Iron Man et symbol på menneskelig modstand og en terrorist i øjnene af verdens mutante overherrer.
Arbejder for Tony Stark i denne verden er Hank Pym, som ligesom Tony stadig er et menneske. Pyms forskning fører ham til at være i stand til at isolere og kortlægge mutantgenomet med de farlige konsekvenser af denne opdagelse, der gør det potentielt ulovligt. Efter næsten at være fyret af Tony og Howard forsvinder Pym, og når den nyopkaldte Iron Man sporer ham op, indser han, hvor farlig Pyms opdagelse kan være. Pym havde skabt flere bomber, som påvirkede dem i nærheden med X-genet og tvang dem til genetisk nedsmeltning, hver gang bomberne blev aktiveret.
Efter at begge havde aflyttet bomberne og stoppet sin far og flere droner, blev Iron Man cementeret som en potentiel frelser for Homo Sapiens. Howard afslørede overfor Tony, at hans sande formål altid var at føre menneskeheden i en kamp mod mutanterne. Magneto dukkede op under ophidselsen og dræbte Howard Stark, men Iron Man nægtede stadig at dræbe den mutante overherre. Denne status som hovedfigur for ikke-X-Men-relaterede Marvel-figurer ville blive afspejlet senere med Iron Mans plads i MCU, og nu mere end nogensinde er han ansigtet for ikke-drevne helte i Marvel Universet generelt.
